Novos avanços sobre a libertação de moléculas envolvidas em doenças inflamatórias

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Num estudo recente publicado na revista científica Cell Reports*, uma equipa de investigação liderada por Colin Adrain, do Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC, Portugal), descobriu o mecanismo que controla a libertação de moléculas que despoletam a resposta inflamatória no caso de infeção. Quando esta maquinaria é desregulada pode contribuir para importantes doenças crónicas, como é o caso da doença inflamatória intestinal, artrite e cancro.

A maior parte das proteínas envolvidas na comunicação entre células reside na superfície da célula, presas à membrana. É o caso da molécula inflamatória, TNF. Quando esta molécula é libertada da membrana liga-se a um receptor na superfície das células, ativando uma cascata de eventos que alteram o comportamento da célula, preparando-a e ao tecido que a rodeia para combater a infeção. No entanto, numa série de doenças inflamatórias a TNF encontra-se desregulada, sendo assim alvo de várias estratégias terapêuticas.

“As terapias para doenças anti-inflamatórias focam-se no bloqueio da ação da TNF. Embora as terapias anti-TNF estejam atualmente a ser usadas para tratar pacientes, nem sempre funcionam eficientemente. Se conseguirmos compreender a maquinaria que controla a libertação da TNF talvez consigamos identificar novos alvos que nos permitam intervir de uma forma mais específica, ou mais potente, em doenças inflamatórias”, explica Colin Adrain.

Neste trabalho, a equipa de Adrain foi capaz de dissecar os mecanismos moleculares envolvidos na libertação da TNF. Sabia-se que estas moléculas são cortadas da superfície da célula por uma enzima denominada por TACE que atua como  uma “tesoura molecular” para libertar a TNF e outras moléculas importantes da célula. Agora, os investigadores observaram que a chave para controlar estas “tesouras” encontra-se na regulação de uma proteína chamada iRhom2. “Isto coloca a iRhom2 no centro da maquinaria que regula a libertação da TNF das células”, diz Miguel Cavadas, primeiro autor deste estudo.

Uma importante característica deste novo mecanismo identificado é que a mesma proteína, iRhom2, é importante para controlar a libertação de fatores de crescimento que desencadeiam o crescimento das células associado a muitos cancros epiteliais.

Este trabalho foi conduzido e apoiado pelo IGC, e foi financiado pelo Worldwide Cancer Research, uma instituição de beneficência internacional que apoia investigação em cancro. Investigadores do Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB-NOVA; Portugal), University of Edinburgh (Reino Unido), e Universität Wien (Áustria) colaboraram neste estudo.

*Cavadas, M., Oikonomidi, I., Gaspar, C.J., Burbridge, E., Badenes, M., Félix, I., Bolado, A., Hu, T., Bileck, A., Gerner, C., Domingos, P.M., von Kriegsheim, A., Adrain, C. (2017) Phosphorylation of iRhom2 Controls Stimulated Proteolytic Shedding by the Metalloprotease ADAM17/TACE. Cell Reports, 21:3, 745-757. http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.09.074

Legenda: Imagem de uma biopsia do intestino de rato com doença inflamatória intestinal, uma doença que envolve inflamação causada por TNF. Créditos: Pedro Faísca, IGC.

http://wwwpt.igc.gulbenkian.pt/pages/article.php/A=410___collection=pressReleases___year=2017